Der Wirkstoff Clomifendihydrogencitrat 50 mg dient der Auslösung des Eisprungs bei Frauen mit Sterilität infolge ausbleibender Ovulation. Vor Beginn einer Behandlung sollten andere Ursachen der Unfruchtbarkeit bei der Frau und eine Unfruchtbarkeit des Partners ausgeschlossen werden.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, (Clomifendihydrogencitrat) Hypophysen- und ovarielle Tumoren, Lebererkrankungen, Leberfunktionsstörungen (auch in der Anamnese), ungeklärte Uterusblutungen, Blutgerinnungsstörungen, ovarielle Funktionsstörungen, Ovarialzysten wegen Gefahr der Zystenvergrößerung (einschließlich Endometriose mit Beteiligung der Ovarien; ausgenommen polyzystische Ovarien), Sehstörungen bei vorangegangener Clomifenbehandlung.
Nebenwirkungen: Die während einer Therapie mit Clomifen möglichen Nebenwirkungen sind üblicherweise abhängig von der Höhe der Dosierung und der Dauer der Therapie. Als Folge einer Clomifen-Behandlung können mehrere Follikel heranreifen (polyfollikuläre Reaktion); die Möglichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft wird dadurch potentiell erhöht. Nur ausnahmsweise kann eine polyfollikuläre Reaktion in ein Überstimulations-Syndrom
übergehen. Im Extremfall gehen ausgeprägte ovarielle Zysten mit Ascites- und Hydrothorax-Bildung sowie mit peritonealen Reizerscheinungen einher. Hämokonzentration, Salzretention und erhöhte Thrombozytenaggregation erhöhen die Gefahr thromboembolischer Ereignisse bei schwerer Überstimulierung der Ovarien. Vergrößerungen der Ovarien durch eine Clomifen-Behandlung sind häufig. Die Therapie mit Clomifen soll deshalb durch Kontrolluntersuchungen (einschließlich Sonographie) überwacht werden. Gegebenenfalls ist die Dosis von Clomifen zu reduzieren. Weitere Behandlungszyklen sollten nicht begonnen werden, bevor die Ovarien ihre ursprüngliche Größe wieder erreicht haben. Um das Risiko einer Ovarialvergrößerung unter der Behandlung mit Clomifen gering zu halten, sollte die Dosierung möglichst niedrig gewählt werden. Patientinnen mit polyzystischen Ovarien können verstärkt auf normale Dosen von Clomifen reagieren. Des weiteren kann es häufig zu vasomotorischem Flush und Hitzewallungen (sofort reversibel nach Absetzen der Therapie) kommen. Gelegentlich werden Unterbauchbeschwerden, wie Spannungsgefühl, Blähungen (oft in Zusammenhang mit Mittelschmerz, prämenstruellem Syndrom oder Vergrößerung der Ovarien) sowie Übelkeit und Erbrechen, Brustspannen, Kopfschmerzen und Sehstörungen
beobachtet. In Einzelfällen manifestieren sich die Sehstörungen in Augenflimmern,
verschwommenem Sehen, entoptischen Erscheinungen wie Fleckensehen oder Lichtblitzen. Nach bisher vorliegenden Beobachtungen handelt es sich dabei um passagere Erscheinungen, die nach Absetzen von Clomifen verschwinden. Selten kommt es zu Nervosität, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Schwindel, Lichtempfindlichkeit, häufiger Miktion, verstärkten Regelblutungen, Depressionen, Müdigkeit, Hautreaktionen (Dermatitis, Urtikaria, allergische Hauterscheinungen, Erythema multiforme, Ekchymosen und angioneurotisches
Ödem), Gewichtszunahme und zu passagerem Haarausfall. In Einzelfällen wurde von einer Beeinträchtigung der Leberfunktion berichtet. Beim Auftreten von Nebenwirkungen insbesondere Sehstörungen, Unterleibsschmerzen und allergischen Reaktionen) ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.
Im Allgemeinen wird eine Clomifen-Behandlung am fünften Tag nach einer spontanen oder einer induzierten Blutung begonnen. Als Initialdosis werden 50 mg täglich, entsprechend 1 Tablette, über einen Zeitraum von 5 Tagen gegeben. Wird dadurch kein ovulatorischer Zyklus oder keine normale Lutealphase induziert, so kann die Dosis in den Folgezyklen auf 100 und 150 mg pro Tag, entsprechend 2 bis 3 Tabletten, über jeweils 5 Tage erhöht werden. Eine Gesamtdosis von 750 mg Clomifen pro Zyklus sollte nicht überschritten werden.
Hinweis: Eine Dosiserhöhung in weiteren Behandlungszyklen ist nicht indiziert, wenn im 1. Zyklus eine Ovulation ausgelöst werden konnte und dennoch keine Konzeption erfolgte. In diesem Fall sind weitere Therapiezyklen ohne Dosiserhöhung angebracht.
Die Dauer eines Behandlungszyklus sollte 5 Tage nicht überschreiten. Die adäquate Dauer der Behandlung liegt bei 3 Zyklen, in denen Ovulationen ausgelöst wurden. Die Höchstdauer von 6 Behandlungszyklen sollte nicht überschritten werden, da erfahrungsgemäß dann nicht mehr mit einer Schwangerschaftsauslösung zu rechnen ist.
Hinweis: Die Patientin sollte auf die Bedeutung einer zeitgerechten Kohabitation hingewiesen werden. Bei erfolgreicher Ovulationsauslösung ist es wichtig, jeden weiteren Behandlungszyklus mit Clomifen ungefähr am 5. Zyklustag zu beginnen, damit regelmäßige ovulatorische Zyklen erreicht werden.
Warnhinweis: Zu rechnen ist mit einem vermehrten Auftreten der unter beschriebenen Nebenwirkungen massive Vergrößerung der Ovarien mit Abdominal- oder Unterleibsbeschwerden, Flush, Hitzewallungen sowie Sehstörungen, aber auch uneinheitliche zentralnervöse Symptome wie Nervosität, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Depression). Eine Beeinträchtigung der Leberfunktion ist denkbar.
Clomifen ist ein Triphenylethylen-Derivat. Obwohl Clomifen von Estrogenrezeptoren im Zellkern mit hoher Affinität und längerfristig gebunden wird, löst es nur geringe estrogene Effekte aus und stimuliert z. B. nicht die Neusynthese von Estrogenrezeptoren. Dadurch kommt es zu einer Abnahme der Sensitivität der Zielzellen gegenüber Estrogenen. Im Hypothalamus führt dies zu einer Abschwächung des negativen Feedback der endogenen Estrogene und so zu einer Steigerung der hypothalamischen GnRH-Freisetzung, die ihrerseits eine verstärkte Sekretion von LH und FSH bewirkt. Bei primärer hypophysärer oder ovarieller Insuffizienz ist Clomifen daher nicht wirksam. Darüber hinaus hat Clomifen eine direkte stimulierende Wirkung auf die Estrogensynthese im Follikel. In entsprechender Weise kann Clomifen estrogenagonistische oder -antagonistische Wirkungen an der Hypophyse, der Cervix und am Endometrium entfalten. Clomifen hat keine gestagenen, androgenen,
antiandrogenen oder gluko- und mineralokortikoiden Effekte. Eine Kombination von Clomifen und HCG zur Ovulationsauslösung kann sinnvoll sein.
Mit zunehmender Therapiedauer ist mit einem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen
Clomifen ist nur unzureichend auf mutagene Wirkungen untersucht. Neben negativen Untersuchungen liegen aus zwei In-vitro-Tests nicht abgeklärte Hinweise auf genotoxische Effekte vor. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
Fallberichte aus den frühen 70er Jahren gaben Hinweise auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Clomifen-Einnahme und einem erhöhten Risiko für euralrohrdefekte. Da keine Angaben darüber vorliegen, ob derartige Missbildungen in einem Kollektiv von Kindern Clomifen-behandelter Mütter häufiger auftreten als in einem Kontrollkollektiv, ist eine positive Bewertung dieses Zusammenhangs im Sinne teratogener Eigenschaften von Clomifen nicht möglich. In einer kontrollierten prospektiven Studie über fünf Jahre (1034 Schwangerschaften nach Clomifen-induzierter Ovulation) hatten von 935 lebend geborenen Kindern 2,3 % sichtbare Fehlbildungen. Ein signifikanter Unterschied gegenüber dem Kontrollkollektiv (30 333 Geburten mit 1,7 % Fehlbildungen) bestand nicht. In unkontrollierten Studien schwanken die Angaben zur Inzidenz von kongenitalen Missbildungen nach Clomifen-induzierter Ovulation zwischen 2 % und 9 %, wobei jeweils keine signifikanten Unterschiede zu den entsprechenden Werten in vergleichbaren Normalkollektiven von den Autoren berichtet wurden. In tierexperimentellen Untersuchungen fanden sich folgende Ergebnisse: Trächtige Ratten erhielten während des Zeitraums der Organogenese 1,6 - 200 mg Clomifen/ kg KG oral. Bei einer Dosis von 8 mg/kg KG/Tag wurden Missbildungen bei einem von 5 Würfen festgestellt. Ab 40 mg/kg KG/Tag war die Fetalentwicklung gehemmt. Nach oralen Gaben von 20 - 40 mg/kg KG/Tag vom 8. - 15. Tag der Tragzeit wurden bei Kaninchen deformierte Feten beobachtet. Nach oraler Gabe von 8 mg/kg KG/ Tag traten keine Deformationen der Feten auf.
Eine endgültige Beurteilung des reproduktionstoxischen Potentials von Clomifen bzw. der Reproduktionstoxikologischen Folgen einer vorbestehenden Infertilität steht aus. Aus Gründen der Vorsicht muss eine Anwendung von Clomifen während der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden.
Clomifen wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel von etwa 7,5 ng/ml Zuclomifen werden 7 Stunden, von etwa 4,2 ng/ml Enclomifen 4 Stunden nach einmaliger Einnahme von 50 mg Clomifen erreicht. Wegen der unterschiedlichen Halbwertszeiten der beiden Isomere kommt es danach zu einer Verschiebung des Verhältnisses. Die Halbwertszeit von Clomifen beträgt 5 Tage. Nach Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird Clomifen in der Galle konzentriert und geht in den enterohepatischen Kreislauf ein. In vitro wurden bislang 3 Metaboliten identifiziert. Clomifen wird überwiegend mit den Fäzes ausgeschieden und liegt mehrheitlich in unveränderter Form vor (Untersuchungen an Ratten). Im Einzelfall kann Clomifen noch 6 Wochen nach Verabreichung einer Einmaldosis im Stuhl nachweisbar sein.
Für die Anwendung von Clomifen während der Schwangerschaft und der Stillzeit gibt es keine Indikation. Aus Gründen der Vorsicht muss eine Anwendung von Clomifen während der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden (cave zu spätes Absetzen von Clomifen nach induzierter Ovulation und Konzeption!). Um eine ungewollte Anwendung von Clomifen während einer Frühschwangerschaft zu vermeiden, darf ein erneuter Behandlungszyklus bei Verdacht auf bereits eingetretene
Empfängnis (z. B. bei konstant erhöhter Basaltemperatur) nur nach Ausschluss einer Frühschwangerschaft durch einen Schwangerschaftstest eingeleitet werden.
Pränataldiagnostische Maßnahmen werden bei Schwangerschaft nach Clomifen-induzierter
Ovulation empfohlen. Da vermehrt mit dem Auftreten von Mehrlingsschwangerschaften nach Clomifen- Therapie gerechnet werden muss, sollen entsprechende Komplikationen und Gefahren mit der Patientin besprochen werden. Clomifen hat eine hemmende Wirkung auf
die Laktation. Auf Grund der potentiellen Möglichkeit einer Überstimulierung besonders beim polyzystischen Ovarialsyndrom bedarf jede Patientin vor, während und nach einer Clomifen-Behandlung einer sorgfältigen Überwachung (gynäkologische Untersuchung, Estradiol-Bestimmung, Ultraschall). Eine Schwangerschaft ist vor Einleitung einer Clomifen-Behandlung auszuschließen.
Da die Unbedenklichkeit einer langdauernden zyklischen Therapie noch nicht eindeutig belegt ist, darf eine Dauertherapie nicht erfolgen. Die Höchstdauer von 6 Behandlungszyklen sollte nicht überschritten werden.